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Evaluación de los beneficios inmunes de dos cepas probióticas

Resumen

El presente estudio investigó la capacidad de Bifidobacterium animalis ssp. lactis (BB-12®) y Lactobacillus paracasei ssp. paracasei (L. casei 431®) para modular el sistema inmune utilizando un modelo de vacunación en sujetos sanos. Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos en 211 sujetos (56% mujeres, edad media 33 · 2 (sd 13 · 1) años). Los sujetos consumieron un mínimo de 109 unidades formadoras de colonias de BB-12® (cápsula) o L. casei 431® (bebida láctea) o un placebo equivalente una vez al día durante 6 semanas. Después de 2 semanas, se administró una vacuna contra la influenza estacional. Se recogieron muestras de plasma y saliva al inicio del estudio y después de 6 semanas para el análisis de anticuerpos, citocinas y parámetros inmunes innatos. Los cambios desde el inicio en las IgG, IgG1 e IgG3 en plasma específicas de la vacuna fueron significativamente mayores en ambos grupos de probióticos v. El grupo placebo correspondiente (L. casei 431®, P = 0 · 01 para IgG; P <0 · 001 para las comparaciones restantes) . El número de sujetos que obtuvieron un aumento sustancial en la IgG específica (definida como ≥ 2 veces por encima del valor inicial) fue significativamente mayor en ambos grupos de probióticos versus placebo (BB-12®, P <0 · 001 para IgG, IgG1 e IgG3; L . casei 431®, P <0 · 001 para IgG1 e IgG3). Se observaron aumentos medios significativamente mayores para la IgA secretora específica de la vacuna en la saliva en ambos grupos de probióticos versus placebo (BB-12®, P = 0 · 017; L. casei 431®, P = 0 · 035). Se observaron resultados similares para las concentraciones de anticuerpos totales. No se encontraron diferencias para las citocinas plasmáticas o los parámetros inmunes innatos. Los datos en este documento muestran que la suplementación con BB-12® o L. casei 431® puede ser un medio eficaz para mejorar la función inmune al aumentar las respuestas inmunes sistémicas y mucosas al desafío.


Según la definición de la FAO y la OMS, los probióticos son "bacterias vivas que ofrecen un beneficio para la salud del huésped cuando se administran en cantidades adecuadas" (1). Sin embargo, medir los efectos beneficiosos en poblaciones saludables es un desafío. La OMS ha definido la salud como "... un estado de completo bienestar físico, mental y social y no simplemente la ausencia de enfermedad o enfermedad" (2). Sin embargo, lo que podemos medir e interpretar como "salud" es un continuo desde la disfunción (enfermedad) obvia hasta la función óptima (salud) con una amplia gama de valores "normales" en el medio. Muchos biomarcadores disponibles actualmente están relacionados con la enfermedad o la progresión de la enfermedad, y no son apropiados para evaluar los cambios dentro del rango normal en poblaciones sanas (3). Existen marcadores útiles para evaluar los efectos en sujetos sanos, pero puede ser difícil de interpretar si un cambio es beneficioso. Esto se debe al hecho de que existe una gran capacidad de recuperación en el sistema humano y los cambios en estos marcadores dentro del rango normal revelan la robustez de la homeostasis. Además, la gran variación inter e intra-sujeto de muchos marcadores da como resultado un "rango saludable" muy amplio, y la variabilidad analítica contribuye aún más a la dificultad de evaluar cambios modestos dentro del rango normal. Por lo tanto, se ha sugerido definir la salud como la capacidad del cuerpo humano para adaptarse a los cambiantes desafíos ambientales como el estrés o los patógenos (3). Esta puede ser una definición más factible cuando se evalúa la salud en individuos "sanos", por ejemplo, desafiando la homeostasis y evaluando la capacidad del cuerpo para montar una respuesta adecuada o adaptación al desafío.


El sistema inmune posee un alto grado de redundancia de tal manera que un exceso de capacidad funcional de algún componente puede compensar una capacidad funcional reducida de otro componente. Además, el sistema puede tener una cierta cantidad de exceso de capacidad (4). Por lo tanto, evaluar el estado de los marcadores inmunes podría no proporcionar mucha información sobre la capacidad del sistema inmunitario para enfrentar un desafío. Esto ha sido respaldado por un estudio en atletas que demostró que los sujetos con niveles de anticuerpos en el percentil 10 más bajo en relación con las normas clínicas todavía podían montar respuestas de anticuerpos clínicamente apropiadas cuando se inmunizaron con una vacuna antineumocócica (5). Una medida más útil es evaluar la capacidad funcional del sistema inmune para tratar los patógenos comunes. Los puntos finales clínicos como la morbilidad por infecciones comunes son, en última instancia, los más relevantes, pero reflejan el equilibrio entre la defensa inmune y la exposición natural a los patógenos, siendo este último incontrolado e impredecible. Para controlar la exposición antigénica, es posible investigar la respuesta inmune integrada in vivo a un desafío experimental como los patógenos atenuados o muertos. Esto proporciona información valiosa sobre la capacidad del sistema inmune para responder a una 'infección modelo' en la que la dosis de patógenos, así como la modalidad y el momento de la exposición están estandarizados, y actualmente se cree que es la mejor manera de investigar el efecto de las intervenciones nutricionales sobre la función inmune (4, 6). La evidencia de estudios in vitro, animales y ex vivo ha sugerido que los probióticos pueden tener propiedades inmunomoduladoras (7-12). La posible capacidad de diferentes cepas probióticas para mejorar la función inmune en sujetos humanos se ha demostrado en estudios que emplean desafíos de vacunas (13-16), así como en estudios con criterios de valoración clínicos como infecciones comunes (17-23). Debido a que los beneficios para la salud de los probióticos dependen de la cepa, los efectos funcionales demostrados para una cepa probiótica no se pueden extrapolar necesariamente a otras cepas (1, 24). Como datos humanos sobre el efecto inmunomodulador de Bifidobacterium animalis ssp. lactis (BB-12®) y Lactobacillus paracasei ssp. el paracasei (L. casei 431®) es muy escaso, se consideró importante investigar más a fondo los efectos de estas dos cepas probióticas en un ensayo controlado y con potencia adecuada utilizando el desafío de la vacunación contra la influenza.


El objetivo principal era determinar el efecto de cada una de estas dos cepas probióticas en las respuestas de anticuerpos específicos de la vacuna. Como objetivos secundarios, se evaluaron las respuestas inmunes innatas y adaptativas, así como las enfermedades similares a la gripe y las medidas de seguridad.


Métodos

El estudio fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de cuatro brazos, de grupos paralelos en voluntarios adultos sanos. Los productos del estudio se consumieron diariamente durante 6 semanas, 2 semanas antes y 4 semanas después de un desafío con una vacuna contra la influenza estacional. Las respuestas inmunitarias se evaluaron al inicio del estudio, antes de comenzar la suplementación con los productos del estudio y 4 semanas después de la vacunación. Se recopiló información sobre enfermedades e infecciones similares a la influenza durante el período de suplementación de 6 semanas. Finalmente, los sujetos fueron contactados por teléfono 10 semanas después del final de la suplementación para la evaluación de seguridad.



Etica y asignaturas

El estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y las buenas prácticas clínicas. El comité de ética del Hospital Luigi Sacco en Milán, Italia, aprobó el estudio el 19 de febrero de 2009 (72/09/101/08 / AP). El estudio está registrado en el Registro de número de ensayo controlado aleatorio estándar internacional (ISRCTN64739181). Todos los individuos fueron informados sobre el estudio oralmente y por escrito, y dieron su consentimiento informado por escrito para participar. Los sujetos fueron reclutados mediante carteles en edificios de universidades y hospitales y volantes en diversos lugares, como gimnasios y estaciones de metro. El estudio tuvo lugar en el Departamento de Enfermedades Infecciosas del Hospital Luigi Sacco de Milán entre febrero y agosto de 2009.


Los sujetos potenciales fueron seleccionados para elegibilidad y asignados al azar en cuatro grupos de suplementación. Los sujetos elegibles eran hombres y mujeres sanos de entre 20 y 60 años. Los criterios de exclusión fueron presencia de enfermedad aguda / terminal, intolerancia a la proteína de la leche o lactosa, consumo diario de productos probióticos 1 mes antes del inicio del estudio, trastornos gastrointestinales frecuentes, cirugía gastrointestinal y tratamiento con antibióticos o cualquier otro fármaco que se sabe que afecta La respuesta inmune durante el ensayo. Además, los sujetos fueron excluidos si habían recibido alguna vacuna durante los 15 días previos a la visita inicial, si ya habían recibido la vacuna contra la influenza para la temporada 2008–9, si estaban participando en otro estudio de investigación o si ya habían padecido influenza entre septiembre de 2008 y El comienzo del estudio.


Los sujetos recibieron instrucciones de abstenerse de comer productos lácteos fermentados además de los productos que contienen probióticos desde el cribado hasta el final del estudio. El uso de tratamiento con antibióticos o cualquier otro tratamiento farmacológico que, según el criterio de los investigadores, podría tener un efecto sobre la respuesta inmune tampoco se permitió durante el estudio.


Intervenciones

Las dos cepas probióticas se administraron en diferentes formas, y para tener un control adecuado para cada cepa, se incluyeron dos grupos de placebo en el estudio. Los cuatro grupos de estudio consumieron una cápsula que contenía la cepa probiótica BB-12® (DSM15954), una cápsula de placebo, una bebida láctea acidificada (110 ml) que contenía la cepa probiótica L. casei 431® (ATCC55544) o una lechería acidificada con placebo. bebida (110 ml). Todos los productos del estudio fueron proporcionados por Chr. Hansen A / S, Hørsholm, Dinamarca. Los productos probióticos contenían un mínimo de 1 × 109 unidades / dosis formadoras de colonias, y los sujetos consumieron una bebida o tomaron una cápsula una vez al día durante 6 semanas. Los productos de placebo fueron similares al producto activo correspondiente en apariencia, olor y sabor. La identidad del producto específico (activo o placebo) fue cegada a los sujetos, investigadores y personal de apoyo. Cada producto fue etiquetado con un número de asignación al azar y la lista de asignación al azar se mantuvo confidencial durante el estudio.


Los sujetos recibieron una inyección intramuscular con 0,5 ml de la vacuna contra la influenza específica para los virus involucrados en la epidemia 2008–9 (Fluad®; Novartis Vaccines and Diagnostics, Siena, Italia) 2 semanas después de comenzar la suplementación. Las cepas que estaban presentes en la vacuna fueron cepa tipo A / Brisbane / 59/2007 (H1N1) (A / Brisbane / 59/2007, IVR-148), cepa tipo A / Brisbane / 10/2007 / (H3N2) (A / Uruguay / 716/2007, NYMCX-175C) y cepa similar a B / Florida / 4/2006 (B / Florida / 4/2006).

Puntos finales

Las principales variables de eficacia fueron IgG plasmática específica de la vacuna y las subclases IgG1 e IgG3, e IgA, IgG e IgM salivales específicas de la vacuna.


Las variables secundarias fueron las respuestas inmunitarias adaptativas e innatas evaluadas por IgA, IgM, IgG y subclases IgG1 e IgG3 en plasma totales; IgG, IgA e IgM salivales totales; concentraciones plasmáticas de interferón-γ, IL-2 e IL-10; actividad de la célula asesina natural; CD4 + linfocitos T y fagocitosis. Todos los parámetros inmunes se evaluaron al inicio y 4 semanas después de la vacunación.


La enfermedad similar a la influenza fue clasificada por los sujetos en un diario, mientras que el estado de infección fue evaluado en cada visita de estudio por un médico.


Como variables de seguridad, se incluyó la medición de la IgG específica contra el tétanos en plasma antes y después de la vacunación, y se midieron los signos vitales en cada visita de estudio. La información sobre los eventos adversos (EA) se recopiló desde el examen hasta el final del estudio.


Métodos de laboratorio

Se recogieron muestras de sangre en tubos con EDTA después de un ayuno nocturno al inicio del estudio y después de 6 semanas de suplementación (día 42). Después de la recolección de plasma, las células mononucleares de sangre periférica se separaron del recubrimiento leucocitario en medio de separación de linfocitos (Organon Teknica Corporation, Durham, NC, EE. UU.), Se lavaron dos veces en PBS (Organon Teknica) y se centrifugaron a 1500 rpm durante 10 minutos. Trabajando sobre hielo, se añadió 1 ml de una solución de congelación (medio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) suplementado con suero fetal bovino al 80% + dimetilsulfóxido al 20%) al sedimento de células mononucleares de sangre periférica y las células se resuspendieron. Finalmente, la suspensión celular se transfirió a crioviales de 2 ml y se congeló a -80 ° C hasta su uso a una densidad de 10-15 × 106 células mononucleares de sangre periférica viables por vial (según lo determinado por exclusión de azul de tripano). Los sujetos escupieron saliva en un tubo de ensayo cada 60 s durante 5 min. Todas las muestras se congelaron inmediatamente a - 80 ° C hasta el análisis. Las muestras se analizaron por duplicado utilizando kits disponibles comercialmente o métodos publicados previamente como se describe a continuación.


Los anticuerpos específicos de la vacuna se analizaron usando kits de prueba ELISA de IgG / IgA / IgM para la influenza A (IBL-America, Inc., Minneapolis, MN, EE. UU.). Las IgG1 e IgG3 específicas de la vacuna se analizaron utilizando el kit IgG, con la modificación de que los anticuerpos específicos fueron detectados por un anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de rábano picante específico para IgG1 o IgG3 humana (Alpha Diagnostic International, Inc., San Antonio, TX, EE. UU. )


Los anticuerpos totales en plasma se analizaron usando kits de ELISA de IgG / IgA / IgM / IgG1 / IgG3 humanos (Groundwork Biotechnology Diagnosticate, San Diego, CA, EE. UU.), IgA salival usando el kit de ELISA de secreción humana IgA SIgA (USCNLIFE, Wuhan, China), total IgG e IgM salivales con el kit ELISA cuantitativo de IgG / IgM humana (ZeptoMetrix Corporation, Buffalo, NY, EE. UU.), IgG específica para el tétanos en plasma con el kit ELISA de anticuerpos contra el tétanos (Instituto de productos biológicos de Wuhan, Wuhan, China) y citocinas circulantes con Quantikine Human IL-2 / IL-10 / interferón-γ inmunoensayo (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, EE. UU.).


La fagocitosis de las blastosporas de Candida albicans por células polimorfonucleares se realizó como se describió previamente por Saresella et al. (25) En resumen, las blastosporas de la cepa CM2 se cultivaron en caldo Sabouraud y dextrosa al 2% (Laboratorios Difco, Detroit, MI, EE. UU.) A 37 ° C durante 18-24 h, se lavaron, se resuspendieron, se contaron y se verificó la viabilidad mediante exclusión con azul de tripano. Las blastosporas de C. albicans se fijaron con etanol y se marcaron con isotiocianato de fluoresceína (Sigma-Aldrich, St Louis, MO, EE. UU.). Las células polimorfonucleares humanas obtenidas de sangre completa heparinizada después de la lisis de los eritrocitos por choque hipotónico se identificaron mediante el etiquetado con el anticuerpo monoclonal conjugado con ficoeritrina My-7 (My-7-RD1; Coulter Electronics, Miami Lakes, FL, EE. UU.); Este anticuerpo está dirigido contra CD13 y marca selectivamente monocitos de sangre periférica y granulocitos polimorfonucleares. El gráfico biparamétrico de fluorescencia verde y roja de las blastosporas doblemente marcadas se usó para evaluar el porcentaje de blastosporas de C. albicans marcadas con isotiocianato de fluoresceína muertas usando una proporción óptima de fagocitos: células blastosporas de 1: 5. Los análisis se realizaron utilizando una citometría de flujo Coulter EPICS XL (Coulter Electronics); Se recogieron datos multiparamétricos en 10 000 eventos y se analizaron utilizando el software Coulter System II (Coulter Electronics).


La actividad de las células asesinas naturales se determinó usando células diana K562 en una relación efector: objetivo de 25: 1 en un volumen final de 200 μl y se analizó por citometría de flujo, y las células T CD4 + se analizaron con análisis de citometría de flujo de sangre periférica humana normal células mononucleares que usan un anticuerpo monoclonal para CD4 humano (Phycoerythrin anti-human CD4; eBioscience, San Diego, CA, EE. UU.).


Materias diarias

Cada semana durante el período de suplementación de 6 semanas, los sujetos registraron los síntomas de la gripe en un diario que contiene una lista de síntomas predefinidos. Después de 1 y 4 semanas de suplementación, los sujetos realizaron una autoevaluación de la enfermedad similar a la influenza con base en la presencia de fiebre y al menos un síntoma de influenza en el diario durante la semana anterior. Los sujetos también registraron las dosis faltantes del producto del estudio y la EA experimentada en el diario.


Tamaño de muestra y aleatorización

El tamaño de la muestra se determinó en función de las diferencias de grupo y las desviaciones estándar para la IgA específica de la vacuna en el estudio de Olivares et al. (14) Para demostrar una diferencia de magnitud similar con una potencia del 80% y un nivel de significancia de 05.05, se requeriría un tamaño de muestra de al menos cuarenta y siete sujetos por grupo. Para tener en cuenta los posibles abandonos, se planeó incluir cincuenta y cinco sujetos en cada grupo.


Se utilizó un programa informático de Statistical Analysis Systems para generar la asignación al azar en bloques de los cuatro grupos de suplementación estratificados por edad y sexo y con un tamaño de bloque de seis. La edad se estratificó entre 20 y 39 años y entre 40 y 60 años. La lista de asignación al azar fue generada por un estadístico que no participó en la conducta del estudio. El centro clínico realizó la asignación de un número de asignación al azar para cada sujeto tras su inclusión en el estudio cronológicamente dentro de cada uno de los estratos de edad y sexo.


Análisis estadístico

Las características basales se analizaron con ANOVA o pruebas no paramétricas. El análisis estadístico principal fue la diferencia en el cambio desde el inicio (día 42 - inicio) entre los grupos. Además, se analizó la diferencia entre los grupos al inicio del estudio y en el día 42 y en el aumento del pliegue medio (IMF) definido como (día 42 - día 0) / día 0. Se usó ANOVA univariante para identificar los efectos del estudio en modelos que contienen términos de intervención, sexo, edad y valor inicial. Para las variables de eficacia primarias, los análisis no paramétricos (prueba de Mann-Whitney) se realizaron como una prueba de sensibilidad, y todos los resultados de los análisis no paramétricos estuvieron en línea con los resultados de los análisis paramétricos.


Además, se calculó el número de individuos en cada grupo con un aumento sustancial en los anticuerpos específicos de la vacuna y la diferencia entre los grupos analizados con la prueba exacta de Fisher. Según la literatura, un aumento en los anticuerpos específicos de al menos 2 veces desde el inicio hasta el día 42 se consideró sustancial, y se definió como la diferencia (día 42 - inicio) ≥ 2 × inicio (26, 27).


Todos los sujetos asignados al azar con datos disponibles desde el día 42 se incluyeron en los análisis por intención de tratar (n 211). Como análisis de sensibilidad, los análisis de las variables primarias también se realizaron en la población por protocolo (sujetos sin grandes desviaciones de protocolo, n 196). Como el IMC fue significativamente diferente entre los grupos, se realizó un análisis post hoc, con el IMC como una covariable adicional en los modelos ANOVA. Ninguno de estos análisis alternativos cambió ninguna de las conclusiones.


Los análisis de los puntos finales primarios, los cambios desde el inicio en las respuestas de anticuerpos específicos de la vacuna, se ajustaron para múltiples pruebas mediante el método Holm-Bonferroni (28). Todos los análisis estadísticos se realizaron de acuerdo con un plan de análisis estadístico escrito utilizando el paquete de Sistemas de Análisis Estadístico versión 9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC, EE. UU.).


Se hicieron comparaciones para la cápsula BB-12® v. Placebo y la bebida L. casei 431® bebida v. Placebo.


Resultados


Disposición del sujeto y cumplimiento del producto del estudio

Un total de 221 sujetos fueron elegibles para participar en el estudio y fueron asignados al azar a uno de los cuatro grupos de intervención. De estos sujetos, diez abandonaron durante el estudio, nueve antes de recibir la vacuna contra la influenza. La motivación fue en todos los casos la solicitud individual del individuo para abandonar el estudio y ninguna se debió a EA


Respuestas de anticuerpos específicos de vacuna

Los parámetros de resultado primarios, los cambios desde el inicio en la IgG específica de vacuna y las subclases IgG1 e IgG3, fueron significativamente mayores en cada grupo probiótico en comparación con el grupo placebo correspondiente. Además, se mostró una IMF significativamente mayor en el grupo BB-12® v. Placebo para IgG específica de vacuna (P = 0 · 016) y en ambos grupos BB-12® y L. casei 431® v. El grupo placebo correspondiente para IgG1 e IgG3 específicas de vacuna (P <0 · 001 para todas las comparaciones).


Respuestas totales de anticuerpos

Se observaron cambios significativamente mayores con respecto al valor basal e IMF en IgG, IgG1 e IgG3 plasmáticas totales en los grupos L. casei 431® y BB-12® frente al grupo placebo relevante (P <0 · 001 para todas las comparaciones). No se observaron diferencias relevantes en el plasma total IgA e IgM.


Para la IgG salival total, los grupos L. casei 431® y BB-12® mostraron cambios significativamente mayores con respecto al valor inicial (P <0 · 001) e IMF más altos (P = 0 · 006 y P = 0 · 001, respectivamente) v. su grupo placebo correspondiente. Además, se observó un cambio significativamente mayor con respecto al valor inicial y una IMF mayor en la IgA salival en el grupo BB-12® frente al grupo placebo correspondiente (P = 0 · 046 y P = 0 · 005, respectivamente).


Citoquinas y respuestas inmunes celulares

No se detectaron diferencias significativas en la concentración plasmática de interferón-γ, IL-2 e IL-10, ni en la actividad de las células asesinas naturales, el número de linfocitos T CD4 + y la fagocitosis (datos no mostrados).


Enfermedades e infecciones similares a la influenza

La incidencia de enfermedades similares a la influenza fue muy baja en todos los grupos. Se notificó una enfermedad similar a la influenza para un sujeto (2%) en el grupo L. casei 431® en la semana 1, y para tres sujetos (6%) en el grupo de bebida placebo y dos sujetos (4%) en el grupo de cápsula placebo. en la semana 4. No se diagnosticaron infecciones durante el estudio en ninguno de los grupos de intervención.


La seguridad

La IgG específica contra el tétanos no se modificó en ninguno de los grupos de intervención desde el inicio hasta el día 42, y no se observó diferencia entre los grupos, lo que demuestra que la suplementación de L. casei 431® y BB-12® no está asociada con la estimulación inespecífica. del sistema inmune Los signos vitales no plantearon problemas de seguridad. En cuarenta y nueve sujetos, se evaluaron noventa y ocho AE relacionados con los productos del estudio; El patrón y la incidencia de EA fueron similares entre los grupos. Los EA más frecuentes fueron fiebre alta (26% de los eventos), rinitis (13% de los eventos) y malestar grave (12% de los eventos). Ningún AE condujo a la interrupción y no ocurrió ningún EA grave durante el estudio.



Discusión

Estos datos sugieren que la suplementación dietética con BB-12® o L. casei 431® conduce a una mayor respuesta inmune adaptativa a la vacunación. Esto está en línea con los resultados de otras cepas probióticas probadas en sujetos sanos. En un estudio reciente en adultos sanos que investiga el efecto de Lactobacillus fermentum cepa VRI 003 (PCC®) en la respuesta a una vacuna contra la gripe, se ha demostrado un título significativamente mejorado de inhibición de la hemaglutinación al antígeno H1N1. Además, se encontró un porcentaje menor de no seroconvertidores (definidos como sujetos con un aumento en el título de inhibición de la hemaglutinación de menos de 4 veces después de la vacunación) en el grupo de probióticos en comparación con el placebo. En un estudio similar en adultos sanos, la suplementación con una cápsula que contiene L. fermentum CECT5716 resultó en un aumento de las concentraciones de IgA específica de influenza e IgM total en comparación con placebo. Finalmente, un estudio que investiga el efecto de cualquiera de las cepas L. casei 431® o Lactobacillus rhamnosus, LGG® en una vacuna de refuerzo contra la poliomielitis ha demostrado que la respuesta de anticuerpos específicos contra el poliovirus aumentó en los grupos probióticos en comparación con el placebo . También se obtuvieron resultados similares en sujetos de edad avanzada (edad media de 85 años) que consumían una bebida láctea fermentada ("Actimel") que contenía la cepa probiótica Lactobacillus casei DN-114 001 además de cultivos comunes de yogurt. Los resultados mostraron que los títulos de anticuerpos específicos contra la influenza hacia la cepa B de la vacuna aumentaron y la seroconversión hacia la cepa B de la vacuna fue más frecuente en el grupo que consumió la bebida láctea fermentada en comparación con el grupo control que consumió una leche acidificada bebida placebo


El presente estudio se realizó en adultos de 20 a 60 años, mientras que el estudio de Boge et al. citados anteriormente inscritos sujetos mayores de 70 años. La similitud de los hallazgos sugiere que ciertas cepas probióticas pueden mejorar las respuestas inmunes a un desafío en adultos en un amplio rango de edad. Se esperan efectos similares en los niños, aunque se necesitan más estudios para confirmar esto. Sin embargo, se ha demostrado que la suplementación con probióticos en niños puede reducir la incidencia y la duración de las infecciones del tracto respiratorio superior que pueden deberse a un efecto sobre el sistema inmunitario.


En una población adulta sana de <65 años, se espera que haya una respuesta óptima a la vacunación, con el 70-90% de los sujetos vacunados protegidos. En este contexto, podría ser difícil demostrar una mayor protección con suplementos de probióticos. Sin embargo, en el presente estudio, la respuesta específica de anticuerpos a la vacunación en los grupos placebo fue sorprendentemente baja, y se mostraron claras diferencias en la respuesta a la vacunación entre los grupos probióticos y placebo. Como no utilizamos las medidas estándar de eficacia de la vacuna en el presente estudio, podría ser que la baja respuesta observada en el grupo placebo es suficiente para conferir protección según lo medido por los métodos estándar utilizados en vacunología.


Comúnmente, los títulos de inhibición de la hemaglutinación se usan para evaluar la inmunogenicidad de la vacuna, con un título de inhibición de la hemaglutinación de ≥ 40 generalmente considerado asociado con al menos una reducción del 50% en el riesgo de infección dentro de una población. Sin embargo, elegimos usar ensayos ELISA para medir las respuestas específicas de anticuerpos porque estos ensayos permiten medir clases de Ig específicas y el objetivo principal del estudio era evaluar el efecto inmunomodulador de los probióticos en un sistema modelo, y no específicamente para evaluar si conferiría una mayor protección de la vacuna. Sin embargo, aunque parte de los anticuerpos detectados por los ensayos ELISA pueden no ser protectores, la diferencia observada en las respuestas específicas de anticuerpos en el presente estudio probablemente se traducirá en un beneficio clínico, como una menor incidencia o duración de la infección. Un estudio futuro que demuestre un efecto sobre los títulos de anticuerpos protectores después de la vacunación podría confirmar que los efectos sobre los niveles de anticuerpos específicos observados en el presente estudio también generarán un beneficio clínico.


En el presente estudio, la suplementación con las cepas probióticas BB-12® o L. casei 431® mejoró las respuestas de anticuerpos tanto sistémicos como mucosas a la vacuna en comparación con un placebo compatible. Este es un hallazgo importante porque la protección contra la infección con patógenos que penetran a través de la mucosa, como el virus de la influenza, requiere respuestas tanto de la parte mucosa como sistémica del sistema inmunitario adaptativo. Actualmente, la IgA secretora es la mejor manera de medir la respuesta inmune de la mucosa, lo que es especialmente relevante en relación con una infección por virus transmitidos por el aire, como la gripe. Se ha demostrado una asociación entre bajos niveles de IgA secretora total y criterios de valoración clínicos (mayor susceptibilidad a infecciones del tracto respiratorio superior) en atletas.


No hubo un efecto claro sobre los parámetros clínicos en el presente estudio. Sin embargo, como el estudio se realizó fuera de la temporada principal de influenza, lo que resultó en una incidencia muy baja de enfermedades similares a la influenza en todos los grupos de estudio, no hubo datos suficientes para evaluar estos parámetros. Otro estudio demostró una menor incidencia de enfermedades similares a la influenza después de 5 meses, además de una mayor respuesta a una vacuna contra la influenza en el grupo de probióticos en comparación con el placebo. Otros estudios han demostrado una menor incidencia de infecciones o una duración y / o gravedad reducida de las infecciones después del consumo de probióticos, mientras que algunos estudios no han demostrado un efecto sobre la incidencia de infecciones debido a una tasa de infección inesperadamente baja durante la temporada cuando se realizó el estudio.


El presente estudio fue diseñado para evaluar la respuesta a la exposición controlada a la vacunación que supera las condiciones no controladas en los estudios de puntos finales clínicos. Exponer el sistema inmune a una cantidad fija de antígeno permite el control de todas las variables asociadas con la exposición antigénica, la única variación posible es la capacidad del sistema inmune del individuo para responder al desafío antigénico. Esto permite una evaluación de la respuesta inmune integrada a una "infección modelo" que puede predecir la respuesta inmune cuando el sujeto está expuesto a patógenos de tipo salvaje. Sin embargo, el beneficio clínico exacto de estas cepas probióticas necesita ser investigado en estudios separados.


Los efectos sobre los parámetros inmunes innatos no se observaron en el presente estudio, lo cual es algo sorprendente. En otros estudios clínicos se ha demostrado el efecto de varias cepas probióticas en diferentes marcadores inmunes innatos. Sin embargo, un desafío viral típico del sistema inmune estimula una cascada de funciones inmunológicas, con un aumento de las citocinas, la actividad asesina natural y la fagocitosis durante los primeros días de infección que se reemplazan gradualmente con respuestas de células T específicas de antígeno viral Por lo tanto, es posible que no se hayan visto los efectos de los probióticos en estas respuestas porque el momento de la medición de estas respuestas fue mucho más allá de su momento pico. Un estudio futuro podría incluir muestras de sangre más frecuentes para investigar más a fondo los posibles efectos sobre estas respuestas inmunes anteriores.


El hecho de que tanto IgG1 como IgG3 hayan aumentado significativamente después de la suplementación con probióticos en el presente estudio sugiere que se promueven las actividades de los linfocitos T-helper (Th) 1 y Th2, ya que se considera que IgG1 e IgG3 son más indicativos de Th2 y Funcionalidad Th1, respectivamente. En particular, además de estar preferentemente correlacionados con los subconjuntos de células T Th1 y Th2, IgG1 e IgG3 también se asocian con la activación óptima del complemento y la fagocitosis por los macrófagos, respectivamente. Debido a que el complemento y la fagocitosis funcionan sinérgicamente para eliminar los patógenos, el hecho de que la suplementación con estos probióticos mejore la producción de ambos tipos de subclases de anticuerpos respalda aún más los posibles efectos beneficiosos de BB-12® y L. casei 431®.


La observación de que todas las subclases de anticuerpos, con la excepción de IgM, se incrementaron indica que la respuesta inmune mejorada por la suplementación con estos probióticos es una respuesta secundaria, que es el tipo de respuesta inmune esperada en una vacuna contra la influenza donde la mayoría de los sujetos han tenido previamente encontró el antígeno. Esto confirma que la suplementación dietética estimula respuestas específicas de antígeno dirigidas hacia el antígeno al que ha estado expuesto el sistema inmune. Las células B de memoria específicas de la gripe solo fueron reestimuladas por la vacuna; El efecto de la reestimulación en estas células fue específicamente reforzado por los probióticos. Además, el análisis de las concentraciones de IgG específicas para el tétanos se incluyó como un parámetro de seguridad, lo que confirmó que la suplementación con BB-12® y L. casei 431® solo provocó respuestas específicas de antígeno sin dar como resultado una activación inmunitaria generalizada inespecífica.


El mecanismo por el cual las cepas probióticas utilizadas en el presente estudio actúan para mejorar algunos aspectos del sistema inmune del huésped sigue sin estar claro. La mejora en la respuesta de anticuerpos anti-vacuna no parece correlacionarse con cambios significativos en los otros marcadores inmunes medidos aquí. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, el momento de la medición de estos otros marcadores inmunes puede no haber sido óptimo. Aun así, no es evidente cómo los cambios en la microbiota intestinal tienen un impacto en la respuesta inmune sistémica del huésped. Esto puede explicarse por dos posibles mecanismos, que implican una interacción con las células inmunes dentro del tejido linfoide asociado al intestino del huésped. Primero, los cambios en la microbiota podrían dar como resultado una concentración alterada de moléculas de señalización, como un SCFA o un péptido, dentro de la luz intestinal que afecta directamente la actividad de las células inmunes del huésped. En segundo lugar, podría establecerse un contacto directo entre las células inmunes del huésped y las bacterias intestinales, y esta interacción podría alterar la actividad de las células inmunes del huésped. Cualquiera que sea el mecanismo involucrado, las modificaciones en la actividad de la célula o células inmunes del huésped dentro de la pared del tracto gastrointestinal deben transferirse sistémicamente. Esto es posible debido a la recirculación de las células inmunes entre los compartimentos del cuerpo, incluido el tejido linfoide asociado al intestino, la sangre y la linfa. Dado que el aumento de las concentraciones de anticuerpos anti-vacuna refleja la producción de células B de Ig, los probióticos pueden influir en cualquier tipo de célula involucrada en las reacciones inmunes que conducen a ese punto. Por lo tanto, las células diana potenciales son células dendríticas y otras células presentadoras de antígeno, células T y células B. Se necesitarán más estudios para definir mejor los mecanismos por los cuales los probióticos afectan la respuesta inmune del huésped.


Conclusión

Los resultados del presente estudio muestran que el consumo de cualquiera de las cepas probióticas BB-12® o L. casei 431® aumenta significativamente las respuestas inmunes específicas de antígeno en individuos sanos que reciben una vacuna contra la influenza. La obtención y el fortalecimiento de mecanismos efectores múltiples y complementarios demostrados en el presente estudio se consideran asociados con una protección óptima contra los patógenos de transmisión mucosa, como el virus de la gripe. Los datos también confirmaron que la suplementación dietética con estas dos cepas probióticas resulta en la obtención de respuestas específicas de antígeno solo y no en una activación inmune generalizada potencialmente dañina, como lo demuestra la falta de efecto en los títulos plasmáticos de anticuerpos específicos contra el tétanos. La suplementación dietética con BB-12® o L. casei 431® puede ser un medio seguro y eficaz para mejorar la función inmune al aumentar la respuesta a los desafíos.




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